高水平IBD论文频发，大人群数据警示肠炎或促癌 | 热心肠日报
今天是第1486期日报。
IBD患者有着更高的小肠癌风险
Gut[IF:17.943]
① 纳入161896名IBD患者（47370名CD、97515名UC、17011名未分类IBD）与1598734名对照；② 随访期间，IBD患者中共发生237例小肠癌，对照中共发生640例小肠癌；③ CD患者及UC患者的小肠癌风险均显著高于对照，相比于对照，CD患者与UC患者的小肠癌校正后风险比分别为9.09及1.85；④ 对于CD患者，近期诊断出的CD、儿童时期发病的CD、回肠及狭窄型CD的小肠癌风险比更高。⑤ CD患者与UC患者的小肠癌相关死亡的相对风险均显著升高。
Inflammatory bowel disease and risk of small bowel cancer: a binational population-based cohort study from Denmark and Sweden
05-30, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320945
【主编评语】小样本量的研究数据表明，克罗恩病（CD）与小肠癌风险的增加相关。来自《Gut》上发表的一项队列研究结果，对超过16万名IBD患者及近160万名对照进行多年随访后发现，IBD患者——包括CD患者与溃疡性结肠炎（UC）患者的小肠癌风险均显著升高。（@szx）
IBD患者有着更高的胰腺癌风险
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.731]
① 对161926名IBD患者跟踪随访2000951人-年，并纳入1599024名对照；② 随访期间，IBD患者中共有442名（0.27%）被诊断出胰腺癌，而对照组中共有3386名（0.21%）；③ IBD患者与对照的20年累积胰腺癌发病率分别为0.34%及0.29%，胰腺癌发病率分别为22.1/10万人-年及16.6/10万人-年；④ IBD患者的胰腺癌风险显著升高（风险比1.43），各亚型IBD患者的胰腺癌风险均显著升高；⑤ 同时患有原发性硬化性胆管炎的IBD患者的胰腺癌风险最高（风险比7.55）。
Inflammatory bowel disease and pancreatic cancer: a Scandinavian register‐based cohort study 1969‐2017
05-15, doi: 10.1111/apt.15785
【主编评语】有研究表明，IBD患者的癌症风险增加。《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》上发表的一项队列研究结果，对超过16万名斯堪的纳维亚半岛上的IBD患者进行多年随访，并与近160万名对照的数据进行对比分析，发现IBD患者的胰腺癌风险显著升高，尤其是患有原发性硬化性胆管炎的IBD患者。但相比于对照，IBD患者的20年累积胰腺癌发病率仅有0.05%的极小幅提高。（@szx）
原发性硬化性胆管炎增加IBD患者的多种癌症及死亡风险
Gastroenterology[IF:19.233]
① 纳入10年间英格兰全国范围内的284560名IBD患者，其中2588名发展出PSC；② PSC与IBD患者的死亡及结直肠癌风险增加相关，并与较低的结直肠癌中位诊断年龄相关；③ PSC还增加了IBD患者的胆管细胞型肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆囊癌风险；④ 在患有PSC的IBD患者中，40岁前诊断出IBD的患者的结直肠癌及死亡风险显著高于60岁后诊断出IBD的患者；⑤ 加勒比黑人的肝移植及PSC相关死亡风险相比于白种人显著升高，女性的肝移植及PSC相关事件风险则较低。
Effects of Primary Sclerosing Cholangitis on Risks of Cancer and Death in People With Inflammatory Bowel Diseases, Based on Sex, Race, and Age
05-11, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.049
【主编评语】罹患原发性硬化性胆管炎（PSC）对IBD患者的影响尚未明确。来自《Gastroenterology》上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近30万名IBD患者（其中2588名PSC患者）进行随访，发现PSC与IBD患者的死亡风险增加相关，并与结直肠癌、胆管细胞型肝癌、肝细胞癌、胰腺癌及胆囊癌风险增加相关。另外，IBD诊断年龄影响了PSC与结直肠癌及死亡率的关联，而种族、性别显著影响了PSC相关死亡风险。（@szx）
IBD与乳糜泻的关联
Gastroenterology[IF:19.233]
① 纳入65项研究，相比对照（非IBD患者），IBD患者的乳糜泻风险增高，相对风险（RR）为3.96，证据确定性中等；② 相比对照（非乳糜泻患者），乳糜泻患者的IBD风险增高，RR为9.88，证据确定性中等；③ 乳糜泻患者的抗酵母抗体（IBD血清标记物）水平增加的风险增高，RR为6.22，证据确定性低；④ IBD患者的抗组织转谷氨酰胺酶抗体水平增加的风险增高，RR为1.52，证据确定性低；⑤ IBD患者的抗肌内膜抗体阳性的风险略降低，RR为0.70，但结果不确定。
Association Between Inflammatory Bowel Diseases and Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
05-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.016
【主编评语】IBD与乳糜泻之间有何关联，不同的研究得出的结果并不一致。来自《Gastroenterology》上发表的一项荟萃分析结果，对65项研究进行总结后发现，中等确定性的证据表明，IBD患者的乳糜泻风险更高，而乳糜泻患者的IBD风险也更高。（@szx）
皮质类固醇治疗与IBD患者的重症COVID-19相关
Gastroenterology[IF:19.233]
① 纳入来自33个国家的525名患有IBD的COVID-19患者，中位年龄43岁；② 其中37名（7%）为重症COVID-19患者，161名（31%）为住院患者，16名（3%）患者死亡；③ IBD患者的年龄标准化COVID-19死亡率为1.8%，与之前中国、意大利及美国报道的1.7%相近；④ IBD患者的重症COVID-19风险因素包括年龄、并存病、皮质类固醇的使用、柳氮磺胺吡啶或对氨基水杨酸钠的使用；⑤ TNF拮抗剂的使用与IBD患者的重症COVID-19无显著关联。
Corticosteroids, but not TNF Antagonists, are Associated with Adverse COVID-19 Outcomes in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: Results from an International Registry
05-08, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.032
【主编评语】COVID-19对IBD患者的影响尚未明确。来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，在患有IBD的COVID-19患者中发现，接受皮质类固醇治疗，以及接受柳氮磺胺吡啶或对氨基水杨酸钠治疗，与重症COVID-19风险增加相关，而接受TNF拮抗剂治疗与重症COVID-19风险无显著关联。（@szx）
国内团队：Gasdermin D抑制结肠炎症的机制
Science Immunology[IF:10.551]
① 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，可观察到肠道GSDMD的高度活化；② 缺失GSDMD通过菌群依赖性方式恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，但GSDMD的缺失并不影响抗菌肽的产生及粘液的分泌；③ 巨噬细胞（而非上皮细胞）中的GSDMD在抑制DSS诱导的结肠炎中发挥了关键作用，结肠巨噬细胞的GSDMD缺失可恶化cGAS依赖性炎症；④ 使用cGAS抑制剂处理可缓解GSDMD敲除小鼠的结肠炎。
Gasdermin D in macrophages restrains colitis by controlling cGAS-mediated inflammation
05-20, doi: 10.1126/sciadv.aaz6717
【主编评语】细胞焦亡中的关键效应因子——Gasdermin D（GSDMD）在结肠炎中的功能和机制尚未明确。来自南京医科大学的杨硕团队、罗氏上海创新中心的Lue Dai团队及南京中医药大学的王冰微团队在《Science Immunology》上发表的一项最新研究，发现结肠巨噬细胞中的GSDMD可抑制cGAS-STING信号通路介导的炎症应答，从而在缓解DSS诱导的小鼠结肠炎中起到关键作用。该研究结果提示，靶向GSDMS-cGAS信号通路或可用于治疗IBD。（@szx）
Cell子刊：FADD和Caspase-8如何调控肠道炎症
Immunity[IF:21.522]
① 肠上皮细胞（IEC）特异性缺失Caspase-8或其辅助蛋白FADD导致小鼠发生结肠炎和回肠炎，且FADD缺失时症状更重；② 机制是二者缺失时，TNFR1和ZBP1经RIPK1/RIPK3通路，驱动IEC坏死和炎症；③ Caspase-8-FADD缺失导致的结肠炎依赖于MLKL介导的IEC坏死；④ 敲除MLKL可避免Caspase-8缺失导致的回肠炎，但仅能部分缓解FADD缺失导致的回肠炎；⑤ FADD缺失导致回肠炎有MLKL依赖和非依赖两种途径，后者中Caspase-8-GSDMD介导的类细胞焦亡驱动炎症发生。
FADD and Caspase-8 Regulate Gut Homeostasis and Inflammation by Controlling MLKL- and GSDMD-Mediated Death of Intestinal Epithelial Cells
05-01, doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.002
【主编评语】调控肠道上皮细胞程序性死亡的通路，在维持长肠道免疫稳态和IBD病理机制中，发挥着重要的作用。近期发表在《Immunity》的一篇研究发现，FADD和Caspase-8通过控制MLKL和GSDMD介导的肠上皮细胞死亡，来调节肠道稳态和炎症。作者通过大量突变小鼠遗传研究，揭示在FADD缺失时，TNFR1和ZBP1通过诱导MLKL依赖的细胞坏死和Caspase-8-GSDMD依赖的类细胞焦亡而导致IBD的发生。（@mildbreeze）
Science子刊：IRF5促进炎症性巨噬细胞的产生以调控肠道炎症
Science Immunology[IF:10.551]
① 小鼠的IRF5缺失不影响稳态下的结肠生理，但可在肠道炎症中起到保护性作用；② IRF5不影响骨髓及血液中的单核细胞发育，对稳态下的CD11c+ 肠道巨噬细胞也仅有微小影响；③ 在肝螺杆菌+IL-10抗体诱导的小鼠结肠炎中，IRF5可显著促进的CD11c+ 巨噬细胞产生；④ 机制上，在肠道炎症期间，IRF5促进Ly6C高表达单核细胞向CD11c+ 巨噬细胞的分化，并调控CD11c+ 巨噬细胞的炎症表型。
IRF5 guides monocytes toward an inflammatory CD11c+ macrophage phenotype and promotes intestinal inflammation
05-22, doi: 10.1126/sciimmunol.aax6085
【主编评语】单核吞噬细胞在维持肠道稳态中发挥关键作用，但也可能通过招募Ly6C高表达单核细胞至肠道以触发免疫病理。干扰素调节因子5（IRF5）是维持巨噬细胞炎症表型的一种关键转录因子。《Science Immunology》上发表的一项最新研究，发现IRF5可通过促进Ly6C高表达单核细胞向炎症性CD11c+ 巨噬细胞分化，以促进肠道炎症。（@szx）
Nature子刊：如何抑制NLRP6炎症小体活性预防炎症反应过度？
Nature Immunology[IF:23.53]
① 柠檬酸杆菌感染模型中，去泛素化酶Cyld缺失的小鼠体内IL-18水平升高、结肠炎症严重；② 机制上，Cyld与NLRP6结合，并切割NLRP6上K63连接的泛素化修饰，抑制NLRP6-ASC炎症小体复合物的形成，调控IL-18的成熟；③ 中和IL-18缓解Cyld缺失小鼠结肠炎的严重程度，同时缺失Cyld、IL-18或Cyld、NLRP6则显著降低IL-18的分泌，且杂合性缺失Il18或Nlrp6缓解Cyld缺失小鼠的结肠炎；④ 溃疡性结肠炎病人中活性IL-18的浓度与CYLD表达呈负相关性。
Deubiquitination of NLRP6 inflammasome by Cyld critically regulates intestinal inflammation
, doi: 10.1038/s41590-020-0681-x
【主编评语】NLRP6炎症小体能调节肠道中炎症反应和机体抵抗微生物反应，但如何抑制NLRP6功能以免炎症反应多度对组织造成损伤的分子机制尚不清楚。《Nature Immunology》近期发表的文章显示，去泛素化酶Cyld可与NLRP6结合，去除其泛素化修饰，抑制NLRP6-ASC复合物形成，调控IL-18的成熟过程，抑制肠道中过度炎症反应。该发现或可为肠道炎症的治疗提供新的思路。（@爱的抉择）
感谢本期日报的创作者：szx，王文东，爱的抉择
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