《自然·医学》揭开医院中隐藏的耐药致病菌 | 热心肠日报
今天是第1485期日报。
Nature子刊：深入分析医院环境微生物组，揭示隐藏的致病菌和抗生素耐药性
Nature Medicine[IF:30.641]
① 对医院内179个位置多次采样；② 宏基因组测序和3个量化指数分析表明，医院环境微生物组存在2个生态位，有不同的物种（如:成生物膜细菌vs人类菌群相关细菌）和耐药基因（ARG）特征；③ 经富集培养+二三代混合测序，组装出上千细菌、噬菌体及质粒的高质量基因草图，＞60%为未知序列，并分析了ARG基因盒的多样性和动态变化；④ 对比其他临床样本发现，医院中的一些致病菌株在全球均有分布，某些多重耐药菌株可能在院内存在长达8年之久。
Cartography of opportunistic pathogens and antibiotic resistance genes in a tertiary hospital environment
06-08, doi: 10.1038/s41591-020-0894-4
【主编评语】院内感染是全球医疗系统共同面临的挑战，尽管消毒是控制感染的关键，但我们对医院环境微生物的定殖分布和抗生素耐药性情况，仍缺乏了解。《Nature Medicine》最新发表了来自新加坡基因组研究院Niranjan Nagarajan团队主导的研究，李陈浩博士为并列第一作者。该研究对新加坡一家医院45张床位相关的179个位置进行多时间点的重复采样，通过深度鸟枪法宏基因组测序、富集培养结合二三代测序等方法，首次深入刻画了医院中的微生物组、病原体和抗生素耐药基因及相关可移动元件的时空分布和动态变化，表明一些多重耐药致病菌株可在医院内广泛传播并稳定长期留存，从而伺机造成院内感染。这些发现为未来进一步研究如何预防院内感染提供了宝贵信息。（@mildbreeze）
Cell：双重作用机制的新型广谱抗生素
Cell[IF:36.216]
① 从小分子库中筛选到SCH-79797，它是一种广谱杀菌抗生素，且未发现细菌产生耐药性；② 作用机理上，它竞争性抑制二氢叶酸还原酶来靶向叶酸代谢，还会破坏细菌膜完整性（包括膜电位和渗透屏障）；③ 这种双重靶向作用具有协同性，与联用同样机制的单一靶点的抗生素相比，SCH-79797能更有效的杀死耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌持留菌；④ 基于SCH-79797分子核心开发效力更强的衍生物Irresistin-16，能有效清除小鼠淋球菌感染。
A Dual-Mechanism Antibiotic Kills Gram-Negative Bacteria and Avoids Drug Resistance
06-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.05.005
【主编评语】面对抗生素耐药性的威胁，人们急需新型开发新型抗生素。《Cell》近期发表的一项研究，报道了一种具有双重作用机制的新型广谱抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌均有强力杀灭作用，且不易产生耐药性。这种在单一化学分子骨架上集成多重抗菌机制的思路，或为未来的抗生素研发带来新启示。（@mildbreeze）
Science：抗菌肽的特性及其应用的进化（综述）
Science[IF:41.037]
① 抗菌肽(AMPs)是多细胞生物免疫防御的重要组成部分，目前正作为抗感染药物开发;② 传统观点认为AMPs具有广谱活性和简单的动力学，但最近证据表明，AMPs具有意想不到的特异性和高协同能力;③ 通过对AMP基因的分子进化和群体遗传学的深入研究，揭示了其多态性的自适应维持和活性的自适应丧失;④ AMPs有降低目标微生物耐药性进化的特性，可互相之间或与抗生素协同作用；⑤ 在临床转化前要了解其自然生物学，以提高疗效、减少副作用和避免耐药性。
Antimicrobial peptides: Application informed by evolution
05-01, doi: 10.1126/science.aau5480
【主编评语】抗菌肽（AMPs）是一类具有抗菌、抗病毒和抗真菌活性的小蛋白，有抗感染作用，是潜在的抗生素替代物。AMPs多样性和有效性使其成为临床应用的值得期待的候选药物，部分研究已经进入临床试验阶段。《Science》近期发表了一篇综述文章，系统介绍了AMPs的自然生物学和进化，药效学和多种协同作用有降低细菌耐药性进化的可能，对其自然生物学特性和进化过程的的了解有利于抗菌肽在医学和农学等方面的应用转化，避免重蹈抗生素耐药危机的覆辙。（@迟卉）
Cell子刊：感受态抑制剂阻止抗性基因传播
Cell Host and Microbe[IF:15.753]
① 对1366种药物进行筛选，鉴定出46种肺炎链球菌（Sp）感受态抑制剂（COM-blockers），并以代表性的三氯生（TCL）、匹莫齐特（PIM）和盐酸氯胍（PROG）进行机制研究；② COM-blockers通过干扰质子动力（PMF）阻断感受态刺激因子（CSP）外排；③ COM-blockers通过抑制多重耐药菌的感受态防止转化和基因水平转移（HGT），且在感染小鼠模型中减少Sp的HGT；④ 强化感受态形成途径无法抵消COM-blockers的抑制作用，该抑制作用可长期维持。
Proton Motive Force Disruptors Block Bacterial Competence and Horizontal Gene Transfer
03-03, doi: 10.1016/j.chom.2020.02.002
【主编评语】抗生素耐药性感染是全球公共卫生的主要威胁。某些用于治疗肺炎链球菌（Sp）感染的抗生素可促进其感受态形成和外源DNA摄取，从而加大了其成为多药耐药株的风险，因此亟需开发新的方法防止耐药性扩散。发表在《Cell Host & Microbe》的一项研究鉴定了一系列Sp感受态抑制剂，通过抑制细菌质子动力防止其感受态形成进而减少水平基因转移。研究表明，该作用方式与抗生素不同，细菌无法通过突变获得对感受态抑制剂的抗性。该研究为防止毒力因子和抗性基因的传播提供了新的策略。（@EADGBE）
抗生素治疗史如何影响肠道菌群耐药性风险
PNAS[IF:9.58]
① 开发了一个计算框架，用于描述患者体内肠道菌群及其质粒的动态，并基于已发表的数据对其进行参数化；② 用该模型模拟个体的抗生素治疗史，发现治疗史可显著影响之后的肠道致病菌耐药性流行度（携带抗性质粒的机会致病菌类群所占的比例）；③ 这种影响体现在3个参数上：用药总天数、最后一次治疗后的无药期持续时间（影响最大）和治疗模式的中心时间点；④ 这些发现对于临床医生给患者进行个性化和精准治疗具有一定参考价值。
Quantifying the impact of treatment history on plasmid-mediated resistance evolution in human gut microbiota
2019-10-30, doi: 10.1073/pnas.1912188116
【主编评语】PNAS发表的这项研究构建了一个计算模型，探究抗生素治疗史与个体肠道菌群中携带耐药致病菌风险之间的关系，并且鉴定出3个主要的决定性因素，其中最重要的是距离上一次使用抗生素的时间。（@mildbreeze）
Cell：让细菌不用获得耐药基因也能具有耐药性的新机制
Cell[IF:36.216]
① ComM是细菌自然转化（NT）过程中发生DNA整合的标志物，使用ComM荧光标记可在霍乱弧菌中表征NT期间DNA同源重组的时空动态；② 外源的转化DNA（tDNA）被细菌摄入后，能以单链DNA的形式有效整合到细菌基因组中；③ 产生的异源双链体在染色体复制后分离，并在细菌分裂前迅速表达整合的tDNA产物；④ 这使得尽管两个子细胞中只有一个继承了整合的DNA，但另一个也继承了其蛋白产物；⑤ 该机制可促进霍乱弧菌和肺炎链球菌发生抗生素耐药性的表型遗传。
Spatiotemporal Analysis of DNA Integration during Natural Transformation Reveals a Mode of Nongenetic Inheritance in Bacteria
2019-12-12, doi: 10.1016/j.cell.2019.11.021
【主编评语】自然转化（NT）是微生物中发生水平基因转移的主要机制，能促进抗生素耐药性和毒力因子的传播。《Cell》发表的这项研究，揭示了细菌在NT期间发生同源重组的时间和空间动态变化，说明除了直接获得新的DNA序列，NT还能促进一种不依赖于遗传物质传递的表型遗传，这些为揭示抗生素耐药性传播提供了新启示。（@mildbreeze）
怎样分析微生物组的可移动基因组（综述）
Trends in Microbiology[IF:11.974]
① 可移动基因组是微生物组中所有的可移动遗传元件（MGE），能在微生物间进行水平基因转移，影响抗生素耐药基因和毒力因子的传播以及群落组成；② MGE研究中，靶向性宏基因组学需在测序前进行MGE提取，而全宏基因组测序方法有巨大潜力，但目前仍有技术局限；③ SMRT测序和邻近连接（Hi-C）方法，以及CRISPR间隔子识别等生信方法，可预测MGE的微生物宿主；④ 联用短读和长读测序以及生信工具进行全宏基因组分析，可全面表征MGE及其微生物宿主。
Probing the mobilome: Discoveries in the dynamic microbiome
05-10, doi: 10.1016/j.tim.2020.05.003
【主编评语】可移动遗传元件（MGE）主要包括质粒、转座因子和噬菌体等，可影响由选择压力驱动的微生物群落组成及其与宿主的关系，参与耐药基因和毒力因子的传播。MGE在微生物组研究中正在受到越来越多的关注。《Trends in Microbiology》近期发表的综述文章，重点阐述了不同宏基因组学方法在MGE研究中的优势和局限性，探讨了其中的测序和生信分析方法的应用，值得专业人士参考。（@mildbreeze）
Cell子刊：用MGEfinder分析细菌中的可移动遗传元件
Cell Host and Microbe[IF:15.753]
① MGEfinder是从短读长测序数据中鉴定整合的可移动遗传元件（MGE）及其插入位点的生信工具；② 用MGEfinder分析9种常见致病菌的1.2万个分离株序列数据，鉴定出上千个MGE，包括潜在的插入序列、接合转座子和原噬菌体元件；③ MGE库和插入频率在不同菌种之间存在差异，且整合位点常在抗生素耐药性、毒力因子和致病因子相关基因附近聚集；④ 实验室适应性进化实验和临床分离菌分析显示，MGE可促进细菌耐药性。
A Bioinformatic Analysis of Integrative Mobile Genetic Elements Highlights Their Role in Bacterial Adaptation
2019-12-17, doi: 10.1016/j.chom.2019.10.022
【主编评语】细菌的演化主要通过DNA突变和可移动遗传元件（MGE）的转移，《Cell Host and Microbe》发表的这项研究介绍了一个用于分析MGE的生信工具MGEfinder，并用其分析了9种细菌病原体，为MGE如何影响抗生素耐药性、毒力和致病性提供了新见解。（@mildbreeze）
Nature子刊：用Hi-C技术追踪人体肠道菌群的演化和水平基因转移
Nature Microbiology[IF:14.3]
① 细菌的快速演化在很大程度上依赖于水平基因转移；② 使用高通量染色体构象捕获技术结合HPIPE算法，从两名受试者中获得了88个株水平的远端肠道细菌的宏基因组组装基因组，包括12251个附属元件；③ 对每位参与者相隔10年收集的两个样本进行的比较，显示出细菌附属元件存在广泛的交换和转移，并且证明了核心基因组也存在适应性进化；④ 分析218个成年人的远端肠道宏基因组，发现附属元件是杂乱而普遍存在的。
Tracking microbial evolution in the human gut using Hi-C reveals extensive horizontal gene transfer, persistence and adaptation
2019-12-23, doi: 10.1038/s41564-019-0625-0
【主编评语】《Nature Microbiology》发表的这项研究，通过Hi-C技术鉴定了肠道微生物组在十年间的变化，包括附属元件（非核心基因元件）的大量交换和核心基因组的适应性进化。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Jack Chen，大月半，LRF.，orchid，huayang，Johnson，宋云皓
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