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1　糖尿病与结核病的共病

糖尿病(diabetes mellitus)和结核病(tuberculosis)这两种流行病的共病(diabetes mellitus and tuberculosis，DM-TB)是一个全球性的健康问题。2型糖尿病(T2DM)患者中肺结核的全球发病率和患病率很高 ^[ 1 ]。Jeon等 ^[ 2 ]发现，糖尿病使活动性结核病的风险增加约3倍 ^[ 2 ]。糖尿病主要是通过损害宿主防御，从而增加从结核感染进展为活动性结核病的风险 ^[ 3 ]。糖尿病会导致许多不良的结核病治疗结果，例如耐药病例增加、治愈后复发、治疗失败甚至死亡 ^[ 4 ]。与非糖尿病结核病患者相比，双重发病患者的咯血率、发热率和非典型表现率也更高 ^[ 5 ]。同时，这两种病相互促进。Noubiap等 ^[ 6 ]的研究称，230万活动性结核病患者中，估计糖尿病患病率为15.3%。

2　糖尿病与结核病的共病背景下的耐多药结核病形势

耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)仍然是一个公共卫生威胁。对利福平和异烟肼同时具有耐药性的结核病被定义为耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)。根据世界卫生组织的报告，在2022年，新发病例中患有耐多药/利福平耐药结核病的患者比例估计为3.3%，在既往治疗过的患者中这一比例为17%。MDR-TB的治疗成本更高且药物毒性更大，其治愈率(63%)比药物敏感菌株(治愈率88%)更低 ^[ 7 ]。

糖尿病的存在会增加患MDR-TB的概率，糖尿病被认为是MDR-TB的独立危险因素 ^[ 8 ]，对来自15个国家的24项观察性研究的分析显示，糖尿病与MDR-TB存在显著相关性，无论国家收入水平、糖尿病类型、结核病或糖尿病如何诊断以及主要研究设计如何，这种显著的正相关仍然存在 ^[ 9 ]。

Rehman等 ^[ 10 ]对30项研究进行的Meta分析表明，与不合并糖尿病的结核病患者相比，DM-TB患者发生MDR-TB的风险更高，增加了19%，且治疗失败的风险更高，增加了46%。Perez-Navarro等 ^[ 11 ]的研究表明，T2DM对结核病耐药性的影响大小为69%，治疗失败的影响大小为43%，复发的影响大小为34%。这些数据均显示了T2DM与结核病的演变和MDR-TB的发生存在临床相关性。

基因方面，在T2DM个体的分离株中发现更多全球罕见的与利福平耐药相关的突变(23.2%比16.0%)，凸显了T2DM在抗生素耐药性相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)生成动态方面的潜在作用 ^[ 12 ]。Perez-mareinez等 ^[ 13 ]也发现，结核病患者共病T2DM会影响可能与耐药性发展相关的SNP的发生。

最新一项涉及16 905例DR-TB患者(其中10 124例MDR-TB患者)的研究系统回顾了糖尿病对DR/MDR-TB患者治疗结果的影响，表明糖尿病是DR-TB或MDR-TB患者不良结局的危险因素。控制高血糖可能有助于结核病的良好预后 ^[ 14 ]。

3　二甲双胍作为宿主导向治疗药对MDR-TB的治疗有益

3.1　MDR-TB的宿主导向治疗

结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，Mtb)与人类免疫系统共同进化，利用多种策略在受感染的细胞内持续存在，并利用多种免疫机制在宿主体内造成严重的病理和组织损伤。这延长了当前抗生素的治疗疗程，并促进了多重耐药菌株的进化 ^[ 15 ]。

当前MDR-TB治疗的重要局限性包括药物相互作用和患者肺部药物浓度不足 ^[ 16 ]以及对Mtb的异常或过度的宿主炎症反应，导致肺组织破坏，人体清除Mtb的能力受损，并导致永久性的肺组织损伤 ^[ 17 ]。

MDR-TB发病率的上升、长期多药抗结核治疗方案的依从性挑战以及缩短治疗疗程试验令人失望的结果，鼓励新药和新治疗干预措施的开发 ^[ 18 ]，催生了其中包括针对宿主免疫反应以控制疾病发病和病原体生长的治疗，即宿主导向治疗(host-directed therapy，HDT)。

有充分证据证明MDR-TB患者的免疫反应有限。对外周和组织免疫反应的临床研究发现，与药物敏感结核病(drug-sensitive tuberculosis，DS-TB)患者相比，MDR-TB患者外周血中CD4 ^＋T淋巴细胞的数量和比例较低，1型辅助性T细胞(T helper 1，Th1)的比例较低，外周血中干扰素(interferon，IFN)-γ的产生减少，CD4 ^＋IL-17 ^＋T细胞的数量增加，而CD4 ^＋IL-17 ^＋T细胞的数量与MDR-TB患者痰中Mtb的数量呈正相关，这是结核病严重程度的一个标志 ^[ 19 ]。宿主导向治疗将抗Mtb的免疫反应重新集中到宿主身上，这种策略对于MDR-TB或广泛耐药结核病患者尤其有益 ^[ 20 ]。

针对Mtb的宿主导向治疗可以通过以下4个主要机制改善结核病预后：①介导非增殖性炎症和炎症诱导的组织病理学以改善肺功能；②增强宿主的免疫功能并加强免疫反应；③增强宿主杀菌机制、巨噬细胞介导的Mtb杀伤和减少Mtb增长；④破坏并穿透肉芽肿，使Mtb暴露于抗结核治疗中 ^[ 21 ]。

3.2　二甲双胍的作用机制

二甲双胍(metformin)是治疗DM-TB的HDT之一 ^[ 22 ]。研究表明，二甲双胍是可以与现有抗生素联合对抗耐药Mtb的潜在的候选药物，或可补充对耐药Mtb有效的新型联合疗法 ^[ 23 ]。近来，关于二甲双胍作为结核病宿主导向治疗的潜在药物的基本机制的证据不断积累。以下做简要讨论。

3.2.1　增强巨噬细胞活性

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)既是结核病的宿主抵抗力因子，也是易感因素。过量的TNF通过受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein，RIP3)及其底物之一磷酸甘油酸变位酶5(phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5)发挥作用，增加受感染的巨噬细胞中的线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species，mROS)，例如超氧化物和过氧化氢。这些mROS激活涉及溶酶体和内质网的器官间信号转导回路，最终会导致线粒体钙超载，从而导致感染分枝杆菌的巨噬细胞发生致病性坏死。二甲双胍可以抑制TNF介导的感染海洋分枝杆菌(mycobacterium marinum，Mm)的巨噬细胞的坏死，还可以抑制线粒体琥珀酸增加引起的感染Mm的巨噬细胞的坏死。据研究，二甲双胍有望作为预防TNF诱导的结核病致病性巨噬细胞坏死的潜在宿主靶向药物 ^[ 24 ]。

此外，Singhal等 ^[ 25 ]的研究发现，体外暴露于二甲双胍的巨噬细胞比未暴露于二甲双胍的巨噬细胞具有更高的杀分枝杆菌的能力，这是由于二甲双胍的治疗克服了分枝杆菌对mROS合成的抑制，并以时间和剂量依赖性方式增强mROS的产生，这一过程与单磷酸腺苷激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)信号转导有关，由此增加的mROS可能导致细胞凋亡并最终导致细胞死亡。研究表明，二甲双胍促进mROS的产生是该药物在体外限制细胞内分枝杆菌生长的关键机制。

二甲双胍治疗可限制人单核细胞/巨噬细胞系中牛分枝杆菌以及H37Rv菌株的细胞内生长，也可限制MDR-Mtb菌株的细胞内复制 ^[ 25 ]。二甲双胍增加活性氧并促进吞噬溶酶体融合，从而控制耐药Mtb的生长速率 ^[ 25 ]。

3.2.2　诱导自噬

科学证据表明自噬在杀死或遏制Mtb、炎症控制和适应性免疫反应的激活中起着重要作用 ^[ 25 ]。

自噬可能是二甲双胍发挥药理作用的重要靶点。首先，二甲双胍可以通过多种信号通路诱导自噬，包括AMPK相关信号通路(如AMPK/mTOR、AMPK/CEBPD、MITF/TFE、AMPK/ULK1和AMPK/miR-21)、Redd1/mTOR、STAT、SIRT、Na ^＋/H ^＋交换、MAPK/ERK、PK2/PKR/AKT/GSK3β和TRIB3。其次，一些信号通路参与二甲双胍抑制自噬的过程，如AMPK相关信号通路(AMPK/NF-κB和其他未确定的AMPK相关信号通路)、Hedgehog、miR-570-3p、miR-142-3p和MiR-3127-5p。最后，PI3K/AKT/mTOR和内质网应激等两种信号通路可能双向影响二甲双胍对自噬的有效性 ^[ 26 ]。

已有的研究表明，二甲双胍治疗使自噬流程正常化，可能有助于心肌细胞抵抗多柔比星诱导的毒性 ^[ 27 ]。此外，二甲双胍可以通过mTOR信号通路调节自噬，防止脊髓损伤 ^[ 28 ]。最近的案例研究也证实，MET有潜力作为一种附加联合疗法，通过诱导自噬来增强抗结核药对DM-TB患者的杀菌效果 ^[ 29 ]。对于二甲双胍是否可以通过调节自噬从而在宿主导向治疗MDR-TB中做出贡献，还需要更多研究。

3.2.3　调节免疫反应

二甲双胍通过在活动性结核病的慢性阶段维持免疫细胞的代谢稳态和功能，促进宿主对Mtb感染的自然抵抗并减少炎症，改善结核病的治疗结果 ^[ 30 ]。

二甲双胍辅助治疗可以减少Mtb感染的组织病理学反应并增强宿主免疫反应，二甲双胍治疗与抗酸杆菌(acid-fast bacillus，AFB)数量减少和受感染组织淋巴细胞浸润增加相关，并且二甲双胍治疗可促进CD8 ^＋T细胞和CD4 ^＋T细胞在肺部的积累，这种作用也可能有助于Mtb感染的控制 ^[ 25 ]。Mtb触发的T细胞生物能量的下降可以通过二甲双胍的治疗恢复，从而产生代谢改善的特异性CD8 ^＋T细胞群。此发现为Mtb的发病机制提供了新的见解，突出了利用代谢靶向药物重新激活免疫的机会 ^[ 31 ]。

在功能水平上，二甲双胍降低了TNF-α、TNF-γ和白细胞介素(interleukin，IL)-1β的离体产生，但增加了吞噬活性和活性氧的产生。二甲双胍对Mtb的先天宿主反应涉及的细胞代谢、免疫功能和基因转录具有一系列潜在的有益作用 ^[ 32 ]。

动物实验研究表明，二甲双胍对感染Mtb的动物的病理学的有益作用与减弱分枝杆菌引起的炎症有关。Mtb感染调节的48条代谢途径中有45条在二甲双胍治疗后趋于正常化，其中许多途径与炎症反应有关，例如肝脏X受体、病原体识别受体和干扰素调节因子的激活。此外，二甲双胍的治疗减少了小鼠肺和脾中的炎症相关基因IL-1β、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、趋化因子CXC配体5(C-X-C motif chemokine ligand 5，CXCL5)和CXCL10 ^[ 25 ]。此外，在小鼠肺纤维化的博来霉素模型中的研究发现，在无法解决的病理性纤维化过程中AMPK激活不足，并支持二甲双胍(或其他AMPK激活剂)通过促进肌成纤维细胞失活和凋亡来逆转已形成的纤维化 ^[ 33 ]。

一项随机临床试验发现，在标准抗结核治疗中添加二甲双胍减少了过多的炎症从而减少了肺组织损伤，如X射线的更快清除和炎症标志物的减少 ^[ 34 ]。

3.2.4　调节氧化应激

在糖尿病患者中，结核病的治疗效果较差，如细菌学从阳性转阴性的速度较慢，疾病复发和死亡的风险较高，并且有更大的耐药倾向。除了众所周知的糖尿病患者的固有免疫功能障碍外，氧化应激可能是影响其结核病治疗结果的主要潜在机制 ^[ 35 ]。在过去的几年中，有许多研究涉及MET诱导的氧化应激调节。

二甲双胍可促进AMPK的活性并增加抗氧化保护，从而减少氧化损伤积累和慢性炎症 ^[ 36 ]。MET治疗可以克服分枝杆菌对mROS合成的抑制，涉及的关键信号通路AMPK的激活与二甲双胍密切相关，且磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated AMP-activated protein kinase，p-AMPK)的表达随着二甲双胍浓度的升高而增加 ^{[ 25 , 37 ]}。

Diniz vilela等 ^[ 38 ]研究发现，经二甲双胍处理的糖尿病大鼠骨骼肌中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶蛋白的含量降低，二甲双胍可能通过减少ROS的产生和氧化应激间接降低这些酶的表达。近期对斑马鱼的研究发现，感染分枝杆菌的巨噬细胞中过量的TNF通过复合体Ⅰ反向电子传递(reverse electron transport，RET)提高mROS的产生。二甲双胍是一种相对较弱的复合物Ⅰ抑制剂，通过阻断复合物Ⅰ处RET产生的mROS来特异性抑制TNF介导的Mtb感染的巨噬细胞的坏死，并抑制Mtb感染的人单核细胞白血病细胞的坏死，表明其在结核病治疗中的作用 ^[ 24 ]。

一些临床研究对此也有证实。在一项对T2DM患者的安慰剂随机对照研究中，二甲双胍治疗可恢复T2DM患者的抗氧化状态、酶活性和炎症参数。二甲双胍治疗可改善T2DM中氧化和亚硝化应激状态的改变 ^[ 39 ]。另一项对T2DM患者的随机临床试验表明，与单独改变生活方式相比，添加二甲双胍会导致晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPP)和晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products，AGE)显著降低，二甲双胍治疗对宿主氧化应激和抗氧化剂储备带来良好结果 ^[ 40 ]。

3.3　二甲双胍的临床价值

对9 750例糖尿病患者的回顾性研究发现，与未使用二甲双胍治疗的患者相比，二甲双胍使用者的结核感染风险降低了46% ^[ 41 ]。印度的一项对120例有T2DM的结核病患者的前瞻性研究中，二甲双胍治疗对结核病合并T2DM的患者的症状、社会心理和运动适应的评分显著改善 ^[ 42 ]。

对17项观察性研究的汇总分析显示，与不使用二甲双胍的糖尿病和TB-DM患者相比，使用二甲双胍的患者活动性结核病发病率降低49%，死亡率降低66% ^[ 43 ]。对来自12项观察性研究的6 980例病例的荟萃分析表明，二甲双胍可降低糖尿病患者患结核病的风险。在抗结核治疗期间使用二甲双胍与较低的结核病死亡率显著相关，肺结核发病两个月时痰培养转化的概率更高 ^[ 44 ]。

最新的对中国西南部927例TB-DM患者的回顾性研究发现，在二甲双胍使用者中观察到较高的两个月的涂片转换(2-month sputum conversion，2SC)率，为二甲双胍对TB-DM的积极作用提供了强有力的临床证据 ^[ 45 ]。这些研究均说明二甲双胍具有更好的治疗效果，并且对于TB-DM的辅助治疗具有更好前景。

4　关于耐药结核病辅助使用二甲双胍的局限性

4.1　二甲双胍可能发生的不良反应

使用MET会诱导潜在的不良反应或毒性。例如二甲双胍会导致胃肠道不耐受 ^[ 46 ]，以及可能发生二甲双胍相关乳酸酸中毒(metformin-associated lactic acidosis，MALA) ^[ 47 ]，不良反应的产生可能会使二甲双胍的治疗复杂化。

4.2　缺乏针对耐多药人群的临床研究

尽管二甲双胍在辅助治疗糖尿病合并MDR-TB方面具有一定的疗效和优势，但目前关于其具体作用机制和临床应用的研究仍较少，且缺少关于针对耐多药人群的研究。并且此前发表的临床研究大多是回顾性的，为了描述MET作为抗结核的辅助药物对MDR-TB的明确作用，前瞻性随机对照临床试验似乎势在必行。

4.3　糖尿病对结核病患者的耐药模式的影响尚未明确

有研究表明，在合并和不合并糖尿病的DR-TB患者之间，除了对丙硫酰胺(protionamide，PTO)和卡那霉素(kanamycin，KM)的任意耐药、对链霉素(streptomycin，SM)和左氧氟沙星(levofloxacin，LFX)的单耐药以及对广泛耐药结核病前期(pre-extensive drug-resistant tuberculosis，pre-XDR-TB)的耐药模式外，合并和不合并糖尿病的DR-TB患者之间的耐药模式没有统计学差异，且发生MDR-TB的危险因素有所不同 ^[ 48 ]。Wu等 ^[ 49 ]对浙江省936例结核病患者的药物敏感性数据和糖尿病相关信息的研究表明，TB-DM患者组的耐药率并不高于不合并糖尿病的TB患者组。

5　小结

MDR-TB对于终止结核病的战略目标构成巨大的威胁。越来越多的证据表明，二甲双胍可以为DM-TB患者提供更好的治疗效果，然而仍然缺乏对DM-TB患者的耐药性情况进行的全面评估，也缺乏针对耐多药患者的进一步的前瞻性队列研究来证实二甲双胍在治疗MDR-TB中的潜力。此外，除了需要明确MET作为针对结核病患者的治疗方法的有效性外，还应明确药物相互作用的可能性。随着更多关于二甲双胍在结核病辅助治疗中发挥的作用的基础研究和临床研究的进行，MDR-TB患者的治疗范式有望迎来新的转变。