2022年12月 | 失败临床研究TOP10

12月，度伐利尤单抗、纳武利尤单抗以及卡博替尼联合阿替利珠单抗和多西紫杉醇接连在NSCLC中失利；哌柏西利联合氟维司群相对于氟维司群单药在既往接受CDK4/6抑制剂和芳香酶抑制剂治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中未显示PFS优势；抑郁症、社恐症也纷纷折戟。在此，为大家筛选其中10项，以供参考。

1. 度伐利尤单抗治疗NSCLC的III期研究

12月19日，阿斯利康宣布在肿瘤细胞PD-L1阳性（≥25%）的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的III期PEARL试验（NCT03003962）研究结果表明，一线度伐利尤单抗（Durvalumab）单药相对于以铂类为基础的化疗，未能在统计学上显著改善总生存期（OS）。不过，在PD-L1肿瘤表达大于50% 的患者亚组中，度伐利尤单抗的OS有临床意义的改善，达到了研究的次要终点。

PEARL是一项随机、开放、全球多中心的III期试验，旨在评估单药度伐利尤单抗与研究者选择的铂类化疗作为转移性NSCLC 患者的一线治疗效果。研究者选择的治疗可以是紫杉醇和卡铂、吉西他滨和顺铂、吉西他滨和卡铂、培美曲塞和顺铂或培美曲塞和卡铂等五种标准化疗方案中的一种。两个主要终点是肿瘤表达高水平PD-L1（TC≥25%）患者的OS，以及早期死亡风险低的亚组患者的OS。关键次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和健康相关生活质量等。

PEARL试验人群主要为亚洲人，包括吸烟者和非吸烟者，肿瘤组织学类型为鳞状和非鳞状NSCLC。PEARL试验排除了携带EGFR突变或ALK融合、既往针对晚期NSCLC接受过化疗或其他全身治疗的患者，排除活动性脑转移、小细胞肺癌（SCLC）与NSCLC成分相混合或肉瘤样变、伴有活动期或既往有自身免疫或炎症疾病病史的患者。

度伐利尤单抗是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合并阻断PD-L1与 PD-1和CD80蛋白的相互作用，对抗肿瘤的免疫逃避策略并解除对免疫反应的抑制。近期，凭借POSEIDON III 期试验，度伐利尤单抗与替西木单抗（anti-CTLA4）联合铂类化疗在美国获准用于治疗IV 期（转移性）NSCLC。此前，度伐利尤单抗也凭借PACIFIC III 期研究成为化放疗后疾病未发生进展的不可切除的III期 NSCLC患者的全球标准护理。

2. 纳武利尤单抗联合化疗治疗EGFR突变NSCLC的II期研究

12月初，在新加坡召开的ESMO Asia年会上，CheckMate722研究的最终分析数据公布。结果显示，在化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂未能改善使用EGFR-TKI治疗后进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后（LBA8）。这是第一个在EGFR突变（常见和不常见）并对EGFR-TKI耐药的患者中，评估在标准含铂化疗基础上联合免疫治疗的随机III期试验。

具体来说，在294例EGFR突变NSCLC患者中，纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗，在至少18.2个月的随访中，免疫+化疗组的PFS为5.6个月（95%CI 4.5-6.8），单纯化疗组的PFS为5.4个月（95%CI 4.4-5.6）(HR=0.75，95%CI 0.56-1.00，P=0.053)，中位无进展生存期（PFS）未达显著改善。PFS结果在各亚组间基本一致（常见EGFR敏感突变，既往接受过一线EGFR-TKI治疗），未显示出明显的获益趋势（5.6 vs 5.4个月，HR=0.72，95%CI 0.54-0.97）。

纳武利尤单抗+化疗组的中位总生存期（OS）为19.4个月（95%CI 16.1-21.0），单独化疗组的OS为15.9个月（95%CI 14.0-18.8）（HR=0.82，95%CI 0.61-1.10）。纳武利尤单抗+化疗组的客观缓解率（ORR）为31%，单独化疗组的ORR为27%，中位缓解持续时间（DoR）分别为6.7个月和5.6个月。在接受纳武利尤单抗治疗的患者中，45%的患者报告了3-4级治疗相关不良事件，而在单独化疗的患者中，29%的患者报告了3-4级治疗相关不良事件。

不过，来自意大利米兰欧洲肿瘤研究所的Antonio Passaro博士指出，针对常见EGFR敏感突变以及既往只接受过一线EGFR-TKI治疗的亚组患者，考虑到样本量的降低和人群异质性，统计学效力上可能存在不足，很难进行完全的解读。此外，只有一小部分入组患者接受奥希替尼作为最后一线（last line）治疗。他评论到:“应该进一步评估组织（基线时和EGFR-TKI治疗后)，以确定哪些分子驱动亚群可能在耐药情况下对免疫联合治疗具有潜在敏感性。”

3. REL-1017治疗重度抑郁症的III期研究

12月7日，Relmada Therapeutics公布了评估REL-1017作为重度抑郁症 (MDD)辅助治疗的RELIANCE I研究(REL-1017)结果。数据显示，RELIANCE I研究未达到其主要终点，即第28天通过蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS) 测量的抑郁症症状统计学显著改善。受此消息影响，Relmada股价当日再次下跌47.84%。

NMDA是一种能够打开类似于生理性神经递质谷氨酸通道的化学物质。研究表明，NMDA受体参与抑郁症的发生以及正常生理功能。REL-1017（右美沙酮）是一种新型NMDA受体通道阻滞剂，可优先靶向GluN1-GluN2D超活性通道，同时避免抑制其它具有正常生理功能的通道。作为Relmada唯一进入临床开发的候选药物，REL-1017近期接连受挫。10月份，REL-1017在治疗重度抑郁症（MDD）的III期RELIANCE-III研究中未能达到抑郁症症状评分改善的主要终点，彼时Relmada股价也下跌近80%。

Relmada声称，正是RELIANCE III 研究结果产生的负面影响因素，叠加不可信的安慰剂效应等原因，影响了RELIANCE I的研究。在该研究中，REL-1017治疗组 (n=113) 在第28天显示MADRS降低了15.1分，而安慰剂组 (n=114) 降低了12.9分，未显示统计学差异。缓解率有统计学显著差异，相比安慰剂组（27.2%），REL-1017组为39.8%（p<0.05）。

Relmada将继续为RELIANCE II研究招募患者，这是另一项正在进行的双臂、安慰剂对照的III期关键研究，评估REL-1017作为MDD的潜在辅助治疗。根据 RELIANCE I 和 RELIANCE III 的结果，Relmada正在对RELIANCE II试验进行某些改进。此外，Relmada还计划开展一项REL-1017的长期安全性研究，将招募参加RELIANCE三项研究的受试者以及新的受试者。

4. 卡博替尼联合疗法治疗NSCLC的III期研究

12月8日，益普生（Ipsen）宣布，其酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼的一项III期研究（CONTACT-01）未达到显著延长总生存期（OS）的主要终点，但未公布具体数据。该研究共纳入366例患者，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗和多西紫杉醇治疗未突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和含铂化疗时或之后出现疾病进展。该研究的主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

卡博替尼是Exelixis开发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、肝细胞生长因子受体（HGFR）、肥大/干细胞生长因子受体（SCFR）和Axl受体酪氨酸激酶（Axl）。2016年2月，益普生与Exelixis达成协议，获得该产品在美国、加拿大和日本以外其他国家的开发和商业化权益。2017年1月，武田以1.45亿美元的总交易金额获得该产品的日本权益。

2012年11月，卡博替尼首次在美国获批上市，用于治疗进行性、转移性髓样甲状腺癌（MTC）患者。截至今日，卡博替尼在全球范围内已获批了5项适应症：1）单药治疗进行性、转移性MTC患者；2）单药治疗接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者；3）单药一线治疗中高风险的晚期肾细胞癌（RCC）患者；4）联合纳武利尤单抗一线治疗晚期RCC患者；5）单药治疗12岁以上的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者，这些患者在接受VEGFR靶向治疗后出现疾病进展且不适合接受放射性碘治疗或对其无反应。

5. DMT310治疗中度至重度玫瑰痤疮的II期研究

12月5日，Dermata Therapeutics宣布其每周一次的局部疗法DMT310用于治疗中度至重度玫瑰痤疮（酒渣鼻）的II期研究的顶线结果。数据表明，DMT310治疗玫瑰痤疮的II期研究并未达到主要终点。受此影响，该公司股价大跌近60%。

玫瑰痤疮又叫酒糟鼻，是一种累及面部皮肤血管、神经及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，本质上是天然免疫和神经血管调节功能异常导致的炎症。目前，玫瑰痤疮患病率很高，每100个人中就约有5个人患病，多发于20~50岁女性，但病情严重者常为男性。

DMT310是Dermata的主要候选产品，它结合了专有的Spongilla技术来局部治疗各种皮肤病。DMT310是一种来自独特的淡水海绵的天然衍生产品（主要有机成分包含在体外测试时显示出对IL-17A和IL-17F的剂量依赖性抑制的化合物，IL-17A和IL-17F被认为是银屑病发病机制中的主要效应细胞因子），需在使用前与流化剂混合。

Dermata CEO Gerry Proehl表示，将继续评估完整的数据集，以确定DMT310作为中重度酒渣鼻治疗的潜力，并将在2023年启动痤疮项目的III期研究。Dermata仍然相信DMT310作为一个独特的、每周一次的痤疮和其它炎症性皮肤病的治疗潜力。”

6. 哌柏西利联合氟维司群治疗乳腺癌的II期研究

12月，在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，哌柏西利联合氟维司群相对于单用氟维司群，在既往接受CDK4/6抑制剂和芳香酶抑制剂治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中进行的II期PACE试验 (NCT03147287) 未达到PFS主要终点的显著差异。不过，将阿维鲁单抗 (Bavencio) 添加到哌柏西利和氟维司群中，显示了降低疾病进展风险的获益。

PACE试验招募了220名转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，以1:2:1的比例随机分配接受单独氟维司群、氟维司群联合哌柏西利或氟维司群联合哌柏西利和阿维鲁单抗治疗。主要终点是评估氟维司群联合哌柏西利相对于单独氟维司群的PFS，次要终点包括氟维司群联合哌柏西利和阿维鲁单抗与单独氟维司群的PFS、所有组的客观缓解率 (ORR) 和安全性等。

来自Dana Farber癌症研究所临床研究主任兼哈佛医学院医学副教授Erica L. Mayer博士指出，与单独使用氟维司群相比，将哌柏西利与氟维司群联合并没有显著改善PFS。但是，将PD-L1抑制剂添加到氟维司群和哌柏西利时，观察到的PFS更长，这是HR阳性人群中一个有趣的信号，值得进一步研究。”

7. 苔藓虫素1治疗晚期阿尔茨海默病的II期研究

12月16日，Synaptogenix公布了由美国国立卫生研究院 (NIH) 赞助的苔藓虫素1（Bryostatin-1）治疗晚期阿尔茨海默病的II期临床试验主要数据。结果显示，主要终点即完成第二个疗程（第28周）后根据严重障碍量表（Severe Impairment Battery，SIB）评估的相对于基线变化数值未达到统计学显著性。在第28周时，苔藓虫素1组和安慰剂组的SIB总分分别平均增加1.4分和0.6分。受此消息影响，Synaptogenix股价在当日下跌近75%。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床II期试验，比较了苔藓虫素1与安慰剂在没有美金刚的情况下治疗晚期和中度严重AD的长期疗效。该研究是在美国国立卫生研究院 (NIH) 的国家衰老研究所 (NIA) 和国家癌症研究所 (NCI) 的财政支持下进行的。

Synaptogenix首席执行官Alan Tuchman医学博士表示，尽管对这项临床II期试验的主要结果感到失望，但在收到主要终点数据后Synaptogenix将对所有试验数据进行全面审查，以确定可能的后续步骤，并将在适当时间提供更新的研究计划。

8. LX9211治疗带状疱疹后遗神经痛的II期研究

12月21日，Lexicon Pharmaceuticals公布了其衔接子相关蛋白激酶1（AAK1）抑制剂LX9211治疗带状疱疹后遗神经痛的概念验证性临床II期RELIEF-PHN-1研究的主要结果。数据显示，在第6周LX9211的平均每日疼痛评分 (ADPS)比基线降低了2.42，相对于安慰剂组（降低了1.62）未达到统计显著性。

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的概念性验证临床试验，共纳入79例患者，旨在评估LX9211（200mg）对减轻带状疱疹后神经痛的疗效、安全性和药代动力学。患者需在第一天接受200mg的LX9211，此后接受20mg的LX9211。研究的主要终点是平均每日疼痛评分（ADPS）从基线到第6周的变化。

对此，Lexicon表示，研究失败的原因为采用了RELIEF-DPN-1研究中的高剂量水平进行疗效评估。

9. NBI-827104治疗儿科癫痫性脑病的II期研究

12月6日，Neurocrine Biosciences宣布其在研的NBI-827104未达到II期 STEAMBOAT试验的主要终点，该研究主要评估了NBI-827104与安慰剂相比，在睡眠期间连续性尖峰波放电癫痫性脑病（EE-CSWS）儿科患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。

NBI-827104是一种强效、选择性和口服活性的脑穿透性T型钙通道阻滞剂（Cav 3.1、Cav 3.2、Cav 3.3）。2020年5月，Neurocrine从Idorsia 获得了NBI-827104的全球权利。STEAMBOAT试验则是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，旨在评估NBI-827104在EE-CSWS儿科患者中长达13周的时间内每天给药一次的临床疗效，在研究治疗6周后测量的棘波指数 (SWI) 比值相对于安慰剂的基线降低是该试验的主要终点。

EE-CSWS是一种罕见的小儿癫痫，在美国影响约6000多名儿童，其诊断主要基于独特的脑电图（EEG）模式，以了解睡眠中的癫痫持续状态，以及认知停滞和消退。目前，尚无该疾病的批准治疗方法。Neurocrine首席医疗官Eiry W. Roberts 医学博士表示，尽管STEAMBOAT研究没有达到主要终点，但将继续分析这项研究产生的丰富数据集，以确定下一步行动。

10. BNC210治疗社交焦虑症的II期研究

12月18日，Bionomics Limited报告了BNC210在社交焦虑症 (SAD)中的II期PREVAIL研究的主要结果。数据显示，与安慰剂相比，接受 BNC210治疗的确诊SAD受试者表现出跨终点改善的趋势，但未达到主要终点。BNC210展示了与先前一致的良好安全性和耐受性概况。

SAD又称社交恐惧症、社交焦虑障碍，是美国最常见的精神障碍之一，估计有3100万美国人会在一生中的某个时刻遭受SAD。PREVAIL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，该试验在美国15个地点招募了151名诊断为SAD且Liebowitz社交焦虑量表评分≥70的成年患者，旨在评估BNC210治疗社交焦虑症（SAD）的安全性、耐受性和有效性。研究参与者按1:1:1随机分配接受单次口服剂量的安慰剂或225mg BNC210或675mg BNC210。给药后，可以有55分钟的休息时间，然后是包括2分钟的预期准备时间和5分钟演讲的公开演讲挑战。主要结果测量是在演讲挑战期间使用主观痛苦感觉单位量表（SUDS，也称为主观困扰Disturbance单位量表）进行的自我评估，SUDS是一种用于量化焦虑、恐惧或痛苦强度的工具，评分0表示没有痛苦、100代表最高级别。次要结果测量包括使用状态-特质焦虑量表 (STAI) 进行自我评估。

BNC210具有一种新的作用机制，涉及α7烟碱乙酰胆碱受体的负变构调节。虽然与安慰剂相比，BNC210治疗的患者在5分钟的公开演讲挑战中未达到主要终点，但研究结果确实表明主要和次要终点的改善趋势一致。Bionomics正在继续分析PREVAIL数据集，并评估在SAD中开发BNC210的后续步骤。

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