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2022 ESMO | LEAP-002：“可乐组合”一线治疗晚期肝癌OS未达到预设统计学差异

whyes 医药魔方Med 2023-01-24

LEAP-002研究在结果宣布时，我已经写过了长文来评论。现在，详细的数据终于在今年的ESMO会议上公布了。推荐阅读：LEAP-002研究失利，可乐组合失败了吗？
在这项国际多中心的随机对照研究中，入组了794例未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照1:1的比例接受仑伐替尼+帕博利珠单抗单抗（“可乐组合”）或仑伐替尼+安慰剂（仑伐替尼单药）治疗。研究采用的是双主要终点设计，一项是最终分析时的OS，另一项是首次中期分析时的PFS。


在最终的分析时，OS的改善未达到预设的统计学差异（中位OS：21.2月 vs 19.0月，HR=0.840，95% CI 0.708-0.997，P=0.0227）。尽管P值小于 0.025，但是因为研究采用的双主要终点设计，PFS这个终点分担掉了一些alpha值，从而预设的P值是0.0185。 因此，OS 这个终点未到到预设的统计学差异。从生存曲线上看，两组的生存曲线在一年后出现分离，此后在可乐组合组出现了生存率的拖尾效应。而这些拖尾效应不足以让两组之间显示出统计学上的显著差异。


仑伐替尼单药治疗组的中位OS达到了19月，这点超出了预料，在REFELCT研究中，仑伐替尼组的中位OS只有13.6月。近期的III期临床试验中，索拉非尼一线治疗的中位OS最高也达到了15.5月。看来，随着后线治疗的加持、入组人群的不同、患者管理的进步之后，不再能以历史数据来估算现在的情况了。当然，如果可乐组合能选择索拉非尼作为对照组，那大概率在OS上取得阳性结果。

亚组分析中，乙肝相关肝癌的患者获益更多，HR=0.75， 95% CI 0.58-0.97。而相对于丙肝患者，乙肝患者更多地获益于仑伐替尼治疗，并且也更多地获益于免疫治疗。如果研究能更多地入组大中华地区的患者，提高乙肝相关肝癌患者的比例，没准能出现阳性的研究结果。


第一次中期分析时，PFS的改善亦未达到预测的统计学差异（中位PFS：8.2月vs 8.0 月，HR=0.867，95% CI 0.734-1.024，P=0.0466），而预设的中期分析时的P值是0.002。两组之间PFS的生存曲线也是在8个月之后才出现分离。在未经选择的肝癌患者中，免疫治疗带来的PFS获益会很少，因此这个终点算是白白消耗了alpha值，非常可惜。


基于这两个数据，这项研究未达到主要研究终点，算是一个结果阴性的研究。 其他疗效数据，包括最终分析时的PFS和ORR见下表。可乐组合的ORR在1b期研究中的36%下降至了26.1%，这一点也低于我的预期。 


安全性方面没有什么特殊，3~5级的治疗相关不良事件发生率分别为62.5%和 57.5%。


目前，仑伐替尼仍然是晚期肝癌一线治疗的一项选择。尽管在临床应用中，仑伐替尼联合PD-1抗体获得了广泛的认可，但因为这项研究是阴性的，可乐组合不会获批晚期肝癌一线治疗的适应证，也不会被指南高级别推荐。但是，基于可及性、较高的抗肿瘤活性，仑伐替尼联合PD-1抗体依然是一项值得选择的一线治疗，前文已经做了讨论，这里就不再展开。

推荐阅读：LEAP-002研究失利，可乐组合失败了吗？

目前还有两项跟LEAP-002相似设计的临床试验等待揭晓答案，包括基石药业的CS1003和君实生物的特瑞普利单抗与仑伐替尼的联合都在做III期临床试验（NCT04194775 和 NCT04523493）。这两项研究的结果还说不定，因为它们主要在大陆地区开展的临床试验，入选的大多是乙肝相关肝癌患者，而这些患者算是免疫治疗相对敏感的患者。个人继续期待这两项研究能取得阳性结果，不过这两个研究采用的也是双主要终点设计，不知道会不会根据LEAP-002的结果做出调整。

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