于君等又发GUT：肝癌患者的"肠肝轴代谢"特征 | 热心肠日报

Original 热心肠小伙伴们热心肠研究院 2022-01-15

今天是第1902期日报。

于君+黄炜燊+夏强：从肠入肝的代谢物变化或参与肝癌发生

Gut[IF:23.059]

① 纳入52名肝癌（HCC）患者和50名健康人的血清（门静脉和中央静脉）、肝组织和粪便样品进行差异代谢物筛选，并使用另一100人列队（50名HCC患者和50名对照）进行验证；② HCC患者和对照个体间血清、肝组织和粪便代谢物差异明显；③ HCC病人的门静脉血清和肝组织中有更高的DL-3-苯乳酸、L-色氨酸、甘胆酸和1-甲基烟酰胺，与肝功能受损和较差的生存率有关；④ HCC患者门静脉和粪便中亚油酸和苯酚水平更低，二者可显著抑制HCC细胞增殖。

Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma
08-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325189

【主编评语】代谢物的改变在肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生中起重要作用。来自香港中文大学的于君、黄炜燊和上海交通大学夏强与团队在Gut上发表文章，通过对2个队列人群中HCC患者和健康对照的门静脉血液代谢物变化进行综合代谢组学分析，并与肝组织和粪便样本中的代谢物变化进行比较。结果显示，HCC患者的代谢组发生改变，尤其是门静脉中代谢物的改变，提示出某些代谢产物或在HCC发生中起作用。（@爱的抉择）

第四军医大学：TFF3介导大肠癌进展的机制

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 结直肠癌患者肿瘤组织的TFF3表达上调，并与较低的总生存率相关；② 结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，缺失TFF3抑制肿瘤发生；③ TFF3通过与CD147结合，增强CD147-CD44互作，以激活STAT3并上调PTGS2表达，从而诱导结直肠癌细胞的迁移、增殖及侵袭；④ PTGS2产生的PGE2与PTGER4结合，促进TFF3介导的结直肠癌进展；⑤ CD147抗体阻断TFF3-CD147信号或PTGS2抑制剂处理可减少结直肠癌的肺转移；⑥ TFF3及CD147的共表达与结直肠癌患者较低的总生存率相关。

CD147 receptor is essential for TFF3-mediated signaling regulating colorectal cancer progression
07-14, doi: 10.1038/s41392-021-00677-2

【主编评语】TFF3与结直肠癌进展及肠道黏膜修复相关，但背后的机制尚未明确。第四军医大学的陈志南、蒋建利和边惠洁与团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究，发现TFF3可通过结合CD147，以激活STAT3并增加PTGS2表达，从而促进结直肠癌细胞的迁移、增殖及侵袭。缺失TFF3可抑制小鼠的结直肠癌发生，而靶向抑制TFF3-CD147信号或PTGS2，可抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤肺转移。在结直肠癌患者的肿瘤组织中，TFF3表达上调，而TFF3表达或TFF3及CD147的共表达与较差的预后相关。（@aluba）

河北医科大学第二医院：RNF141与KRAS互作促进大肠癌进展

Oncogene[IF:9.867]

① 分析64对结直肠癌（CRC）和邻近正常组织，发现CRC中RNF141表达增加，高表达与T阶段相关；② CRC细胞中敲低RNF141抑制细胞增殖，促进凋亡，将细胞周期阻滞在G1期，抑制迁移、侵袭和HUVEC管形成，抑制肿瘤生长；③ 而过表达RNF141发挥相反作用，促进肿瘤生长；④ RNF141通过增加KRAS在细胞膜的富集并诱导KRAS的激活，而不改变KRAS的总表达，而RNF141与LYPLA1互作可促进该过程；⑤ 沉默KRAS部分抑制RNF141对细胞增殖和凋亡的影响。

RNF141 interacts with KRAS to promote colorectal cancer progression
08-03, doi: 10.1038/s41388-021-01877-4

【主编评语】环指蛋白（RNFs）在癌症的发生和发展中起着关键作用。RNF141是RNFs家族的成员，但其在结直肠癌（CRC）中的临床意义、作用和机制尚不清楚。河北医科大学第二医院的姜慧卿团队在Oncogene发表文章，发现CRC组织中RNF141高表达，同时证明RNF141直接与KRAS结合，促进KRAS在细胞膜上的富集并上调KRAS的活性，在CRC中发挥致癌作用。（@爱的抉择）

KRAS磷酸化状态或影响大肠癌细胞的致瘤特性

Oncogene[IF:9.867]

① 在结直肠癌细胞（CRC）中表达非磷酸化S181A、磷酸化S181D和磷酸化/去磷酸化S181三种致癌性KRAS突变；② 2D培养体系中三者的细胞形态和调控基因表达具有差异，但诱导细胞增殖、调控ERK和AKT激活的能力不变；③ 3D培养体系中，S181对于诱导上皮极化样结构、上调细胞侵袭能力以及支持小鼠皮下肿瘤生长是必需的，而S181A和S181D均抑制肿瘤生长；④ 分析人CRC中KRAS的磷酸化状态相关基因特征，发现CRC病人中KRAS的翻译后修饰可调控肿瘤的进展。

KRAS phosphorylation regulates cell polarization and tumorigenic properties in colorectal cancer
07-31, doi: 10.1038/s41388-021-01967-3

【主编评语】大多数侵袭性人类肿瘤都存在KRAS的致癌突变，包括结直肠癌（CRC）。报道显示，致癌性KRAS磷酸化（Ser181）突变可调节其活性，并有利于细胞转化。Oncogene近期发表的文章，通过在CRC中表达非磷酸化S181A、磷酸化S181D和磷酸化/去磷酸化S181三种致癌性KRAS突变，发现KRAS的磷酸化状态不同可影响细胞形态和基因表达，而磷酸化/去磷酸化转换形式的KRAS对于CRC形成上皮极化样结构、调控细胞侵袭能力以及肿瘤生长都是必需的。（@爱的抉择）

国内团队Cell子刊：靶向无APC突变的大肠癌起始细胞

Cell Reports[IF:9.423]

① 稳定HOXC10的环状RNA——cis-HOX在结直肠癌和肿瘤起始细胞（TIC）中高表达；② 敲除cis-HOX减少结直肠癌TIC的数量，损伤TIC的自我更新、致瘤性和转移等特性，而过表达则驱动TIC的自我更新和转移；③ cis-HOX与HOXC10 mRNA结合，通过阻断HOXC10 3‘ UTR上KSRP结合序列，从而减弱其衰变；④ HOXC10在结直肠癌和TIC中高表达，通过激活FZD3表达诱导Wnt/β-catenin活化；⑤ HOXC10抑制剂盐霉素对APC野生型结直肠癌有效，但对APC无义突变的肿瘤无效。

Identification of cis-HOX-HOXC10 axis as a therapeutic target for colorectal tumor-initiating cells without APC mutations
07-27, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109431

【主编评语】大肠腺瘤性息肉病（APC）突变是结直肠癌（CRC）中常见且特有的基因突变，但并非所有CRC都源自APC突变。来自郑州大学的陈真真、朱平平和中科院生物物理所的范祖森与研究团队在Cell Reports上发表文章，发现cis-HOX-HOXC10轴是CRC肿瘤起始细胞的肿瘤发生、转移和自我更新的驱动因子。机制上，cis-HOX抑制HOXC10的KSRP依赖性衰减，随后促进FZD3表达，诱导Wnt/β-catenin活化。同时揭示出cis-HOX-HOXC10轴或可作为APC野生型CRC的潜在治疗靶点。（@爱的抉择）

Cell子刊：靶向降解CCNK/CDK12或可治疗特定类型的大肠癌

Cell Reports[IF:9.423]

① 利用患者来源的结直肠癌球状体（spheroid）对抑制剂化合物文库进行筛选；② 鉴定出NCT02具有较好的抑制活性，对正常的原代成纤维细胞无活性，且对大多数可能引起副作用的靶点呈惰性；③ 机制上，NCT02可作为分子胶，诱导细胞周期素K（CCNK）及其CDK12（可与CCNK形成复合物，作为DNA损伤修复基因的转录调节因子）的降解；④ 敲除CCNK或CDK12，可在体外及体内抑制结直肠癌细胞的增殖及肿瘤生长；⑤ NCT02的活性与TP53缺陷及共识分子亚型4相关。

Degradation of CCNK/CDK12 is a druggable vulnerability of colorectal cancer
07-20, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109394

【主编评语】Cell Reports上发表的一项最新研究，筛选鉴定出一种对结直肠癌球状体具有选择性抑制作用的化合物——NCT02，并发现NCT02的作用机制是作为分子胶诱导CCNK及CDK12的降解。在体外及体内，敲除CCNK或CDK12均对结直肠癌有抑制作用。另外，TP53缺陷及共识分子亚型4与结直肠癌对NCT02的敏感性相关。（@aluba）

化疗+抗EGFR+抗PD-L1或可治疗转移性大肠癌

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① 纳入43例微卫星稳定的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，接受化疗+抗EGFR+抗PD-L1联合治疗；② 循环肿瘤DNA在大多数患者中被快速清除，反映出早期肿瘤缩小的高比例；③ 13名表达高亲和力FcγR3a的患者中，有3名出现PD-L1突变的肿瘤亚克隆，导致肿瘤PD-L1缺失，anti-PD-L1的结合及抗体依赖性细胞毒性受损，但针对这些变异克隆的T细胞杀伤增加；④ 停用anti-PD-L1时，PD-L1突变克隆选择动力学恢复较慢，患者的治疗收益高于平均水平。

PD-L1 targeting and subclonal immune escape mediated by PD-L1 mutations in metastatic colorectal cancer
07-27, doi: 10.1136/jitc-2021-002844

【主编评语】在微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，免疫检查点阻断没有明显的效果。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的文章，纳入43例微卫星稳定的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，接受化疗+抗EGFR+抗PD-L1联合治疗。结果显示，大多数病人出现早期肿瘤缩小的现象。同时表达高亲和力FcγR3a的患者中出现PD-L1突变的肿瘤亚克隆，将损伤抗PD-L1的治疗效果，但也增加T细胞的杀伤功能。将抗PD-L1增加进标准治疗方案中具有可行性和安全性。（@爱的抉择）

190万人数据揭示：不同腹部症状提示的癌症及IBD风险

PLoS Medicine[IF:11.069]

① 纳入86193名吞咽困难患者、100856名腹胀患者、106715名排便习惯改变患者、235094名直肠出血患者、517326名消化不良患者及890490名腹痛患者；② 男性中，排便习惯改变对癌症及IBD的PPV最高，分别为4.64%及2.82%；③ 女性中，直肠出血对癌症及IBD的PPV最高，分别为2.39%及2.57%；④ 消化不良对癌症及IBD的PPV最低，分别为1.41%及0.89%（男）、1.03%及1.00%（女）；⑤ 排便习惯改变及直肠出血对结直肠癌、消化不良对胃癌、腹胀对卵巢癌的PPV最高。

Predictive values for different cancers and inflammatory bowel disease of 6 common abdominal symptoms among more than 1.9 million primary care patients in the UK: A cohort study
08-02, doi: 10.1371/journal.pmed.1003708

【主编评语】PLoS Medicine上发表的一项队列研究结果，在190万名具有不同腹部症状的英国患者中，对比分析了6种腹部症状对癌症及IBD的阳性预测值（PPV）。（@aluba）

上海中医药大学：黄芪多糖重塑肠道菌群，控制黑色素瘤生长

Cancer Science[IF:6.716]

① 黑色素瘤荷瘤小鼠中，黄芪多糖（APS）控制肿瘤生长，下调MDSC的数量和免疫抑制活性，如下调MDSC相关分子Arg-1和细胞因子IL-10、TGF-β；② APS和抗生素联用时，MDSC数量不变，肿瘤生长加剧，而来源于APS小鼠的粪菌移植可减少肿瘤组织中MDSC数量；③ APS可重塑肠道菌群，调控荷瘤小鼠的免疫功能，例如APS调控假长双歧杆菌、约翰逊乳杆菌和乳酸杆菌等；④ 肠道菌群的变化与谷氨酸和肌酸等代谢产物的增加有关，而这些代谢产物控制肿瘤的生长。

Immunosuppressive activity is attenuated by Astragalus polysaccharides through remodeling the gut microenvironment in melanoma mice
07-21, doi: 10.1111/cas.15078

【主编评语】黄芪多糖（APS）是黄芪的主要有效成分，可抑制肿瘤生长，但其潜在机制尚不清楚。上海中医药大学的程晓东团队在Cancer Science上发表文章，发现APS通过调控肠道菌群，增加谷氨酸和肌酸等代谢产物，从而削弱黑色素瘤荷瘤小鼠的MDSC的免疫抑制活性，控制肿瘤生长。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：一只赵崽儿呀，aluba，爱的抉择

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