《自然》重磅综述：详解炎症性肠病风险基因及其生物学机制 | 热心肠日报
今天是第1394期日报。
Nature：利用遗传学及功能基因组学剖析IBD相关通路（综述）
Nature[IF:43.07]
① 通过功能基因组学分析，可阐明疾病风险基因与其在疾病进展中发挥的细胞及分子功能；② GWAS研究在近6万名受试者（2.5万名IBD患者）中鉴定出了约240个IBD风险基因位点；③ IBD风险基因参与调控的IBD相关通路包括：菌群感知与效应通路、肠道屏障功能、适应性免疫、炎症与纤维化、细胞应激通路、细胞因子网络、炎性小体信号通路；④ IBD风险基因构成复杂调控网络，一些IBD风险基因在多种细胞类型中表达，可对多个通路起细胞特异性的调控作用。
Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease
02-26, doi: 10.1038/s41586-020-2025-2
【主编评语】IBD是一种复杂疾病，遗传因素与环境因素对菌群-免疫轴的破坏驱动了IBD的发病。来自Nature上发表的一篇综述文章，详细介绍了近年来通过对IBD相关风险基因的研究，揭示出的在IBD发病机制中起关键调控作用的细胞及分子通路，以及这些通路在粘膜免疫稳态调控中的作用机制。同时，该综述以IBD为例，总结了如何通过遗传学及功能基因组分析，研究特定疾病的发病机制的策略。（@szx）
乌帕替尼可有效缓解中重度活动性溃疡性结肠炎
Gastroenterology[IF:19.233]
① 250名中重度活动性溃疡性结肠炎患者随机分为安慰剂组和不同剂量（7.5、15、30和45mg/天）的乌帕替尼组，治疗持续8周；② 安慰剂组的临床缓解率为0，乌帕替尼组的临床缓解率分别为8.5%、14.3%、13.5%和19.6%；③ 安慰剂组的内镜下缓解率为2.2%，乌帕替尼组的临床缓解率分别为14.9%、30.6%、26.9%、35.7%；④ 停药26天后，乌帕替尼45mg组有一患者出现带状疱疹并伴肺栓塞和深静脉血栓；⑤ 乌帕替尼可使血脂水平和肌酸磷酸激酶升高。
Efficacy of Upadacitinib in a Randomized Trial of Patients With Active Ulcerative Colitis
02-21, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.030
【主编评语】乌帕替尼（Upadacitinib）是一种JAK1抑制剂，目前在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效。Gastroenterology上发表的一项治疗溃疡性结肠炎的2期临床试验结果，在250名中重度活动性溃疡性结肠炎患者中观察到，相比于安慰剂，8周的乌帕替尼治疗可显著提升患者的临床缓解率及内镜下缓解率，并表现出了较好的安全性。（@szx）
肠道干细胞及潘氏细胞的异常可预测克罗恩病的复发
Gut[IF:17.943]
① CD患者及CD样回肠炎小鼠模型中，潘氏细胞中溶菌酶阳性颗粒的减少及隐窝区域Lgr5表达的降低与炎症相关；② CD患者的非炎症组织区域中也存在潘氏细胞表型及肠道干细胞Lgr5表达模式的疾病相关变化，这些变化可预测术后复发风险；③ 肠道干细胞特异性敲除Hsp60以抑制线粒体呼吸功能可降低小鼠肠道干细胞中的Lgr5表达，并导致其向异常潘氏细胞分化；④ CD样回肠炎小鼠模型的隐窝干性降低，在体外无法被培养为类器官，促进线粒体呼吸功能可恢复。
Mitochondrial impairment drives intestinal stem cell transition into dysfunctional Paneth cells predicting Crohn’s disease recurrence
02-28, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319514
【主编评语】IBD患者中可观察到潘氏细胞的减少，且潘氏细胞的功能损伤可能导致克罗恩病（CD）中的回肠病变。潘氏细胞存在于Lgr5+肠道干细胞附近，线粒体对于肠道干细胞的更新及分化十分重要。来自Gut上发表的一项最新研究发现，在CD患者及CD小鼠模型中均可观察到潘氏细胞的功能失调及肠道干细胞的干性降低，上述变化在CD患者的非炎症组织中也存在，且与疾病复发相关。机制上，线粒体呼吸功能异常导致肠道干细胞中Lgr5表达降低，并促进其分化为功能异常的潘氏细胞，而抑制糖酵解以促进线粒体呼吸功能可恢复肠道干细胞的干性，提示靶向糖酵解或可改善潘氏细胞的功能障碍以治疗克罗恩病。（@szx）
Cell子刊：流感可影响肠道菌群，增加呼吸道细菌感染风险
Cell Reports[IF:7.815]
① 甲型流感病毒感染改变小鼠肠道菌群组成，并降低短链脂肪酸水平；② 流感病毒感染减少小鼠进食量，部分导致了流感病毒感染引起的肠道菌群组成及代谢变化；③ 将感染流感病毒的小鼠的肠道菌群移植给抗生素处理后的小鼠，可促进后者的呼吸道肺炎链球菌感染，原因是流感病毒感染小鼠的肠道菌群产生的乙酸盐减少；④ 乙酸盐的减少抑制了肺泡巨噬细胞的杀菌活性，补充乙酸盐可通过作用于游离脂肪酸受体2（FFAR2）抑制流感病毒感染期间的细菌感染。
Gut Dysbiosis during Influenza Contributes to Pulmonary Pneumococcal Superinfection through Altered Short-Chain Fatty Acid Production
03-03, doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.013
【主编评语】呼吸道病毒感染后可能发生二次细菌感染。Cell Reports上发表的一项最新研究，揭示了流感病毒感染促进二次细菌感染的机制：甲型流感病毒感染抑制了小鼠的进食，导致小鼠的肠道菌群组成及代谢发生变化，降低了肠道及血液中的短链脂肪酸（尤其是乙酸盐）的水平，从而抑制了肺泡巨噬细胞的杀菌活性，以促进肺炎链球菌的感染。补充乙酸盐可通过激活游离脂肪酸受体2（FFAR2），可抑制流感病毒感染期间的细菌感染。（@szx）
肠道感染改变果蝇的RNA剪接
Genome Biology[IF:14.028]
① 在果蝇中，肠道感染导致转录组多样性的增加及5'端非翻译区（5'UTR）的延长；② 在多种果蝇株种可观察到，肠道感染促进5'端内含子保留，且随着病原体毒力的升高而增加；③ 这些增加的内含子在长度、GC含量及RNA聚合酶II的占用等方面具有类似外显子的特征；④ 在保留的内含子序列中，Lark（一种RNA结合蛋白）的RNA结合基序富集；⑤ 肠道感染可诱导Lark的表达，过表达或敲低Lark均可提高感染后的果蝇存活率，过表达Lark可诱导内含子保留。
Enteric infection induces Lark-mediated intron retention at the 5′ end of Drosophila genes
01-17, doi: 10.1186/s13059-019-1918-6
【主编评语】RNA剪接是基因表达中重要的转录后调控机制。Genome Biology上发表的一项最新研究，利用果蝇作为模式动物，发现肠道感染可促进5'端的内含子保留，这些内含子具有类似外显子的特征。机制上，RNA结合蛋白——Lark介导了肠道感染诱导的5'端内含子保留。（@szx）
Nature子刊：食源性致病菌引起宿主炎症和细胞死亡的新机制
Nature Communications[IF:11.878]
① 食源性致病菌——蜡样芽胞杆菌产生的非溶血性肠毒素（NHE）可激活NLRP3炎性小体，以促进细胞焦亡；② 机制上，NHE的C亚基通过其跨膜区与细胞膜结合，招募NHE的A亚基及B亚基，NHE的三组分结构在细胞膜上形成溶解孔隙，并导致钾外流，从而激活NRLP3炎性小体；③ NHE可诱导多种细胞的死亡，包括来源于人、小鼠、猴、狗的免疫细胞及非免疫细胞；④ 在小鼠体内，NHE可诱导NLRP3炎性小体介导的炎症应答。
Bacillus cereus non-haemolytic enterotoxin activates the NLRP3 inflammasome
02-06, doi: 10.1038/s41467-020-14534-3
【主编评语】炎性小体对于宿主防御病原体及维持与共生菌群的稳态十分重要。Nature Communications上发表的一项最新研究，报道了一种食源性致病菌——蜡样芽胞杆菌可产生一种非溶血性肠毒素（NHE），并阐明了NHE通过激活NLRP3炎性小体介导细胞焦亡的分子机制。（@szx）
IgG抑制致病菌在胃肠道中的运动
Mucosal Immunology[IF:7.352]
① 抗LPS IgG可改变鼠伤寒沙门氏菌在小鼠胃肠道黏液中的活动分布；② 抗LPS IgG通过减少鼠伤寒沙门氏菌定向泳动的时间，并保持单个细菌处于无定向运动状态，明显降低沙门氏菌的渐进性运动；③ 在小鼠胃肠道黏液中，抗LPS IgG可捕获鼠伤寒沙门氏菌并限制其渗透通过，这一过程依赖于IgG Fc区域的糖基化修饰，后者促进了IgG与黏蛋白的互作；④ IgG-黏蛋白交联是一种广泛保守的功能，可减少细菌和病毒等病原体的黏液渗透。
LPS-binding IgG arrests actively motile Salmonella Typhimurium in gastrointestinal mucus
03-02, doi: 10.1038/s41385-020-0267-9
【主编评语】先前的研究发现，在呼吸道及生殖道中，病毒特异性IgG在结合病毒后可与黏蛋白互作，从而抑制病毒运动，以促进病毒清除并抑制病毒散播。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，发现在小鼠体内，细菌特异性IgG（抗LPS IgG）也可通过与黏蛋白的互作，在结合鼠伤寒沙门氏菌后限制后者在胃肠道黏液中的运动及渗透通过。机制上，IgG Fc区域的糖基化修饰促进了其与黏蛋白的结合。（@szx）
麦醇溶蛋白纳米颗粒或能改善乳糜泻
Gastroenterology[IF:19.233]
① 构建3种乳糜泻小鼠模型：迟发型超敏反应（模型一）、HLA-DQ8转基因（模型二）、麦醇溶蛋白特异性记忆T细胞介导的肠病（模型三）；② 在模型一、二中，静脉注射封装了麦醇溶蛋白的纳米颗粒（TIMP-GLIA）显著降低麦醇溶蛋白特异性T细胞的增殖，并降低循环麦醇溶蛋白特异性IgG的水平；③ 在三种模型中，TIMP-GLIA可抑制炎症因子的分泌；④ 在模型一中，TIMP-GLIA可缓解小鼠的耳肿胀；⑤ 在模型三中，TIMP-GLIA可改善谷蛋白依赖性肠病及体重降低。
Gliadin Nanoparticles Induce Immune Tolerance to Gliadin in Mouse Models of Celiac Disease
02-04, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.045
【主编评语】恢复T细胞对麦醇溶蛋白（gliadin）的耐受性或可治愈乳糜泻。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在3种不同的乳糜泻小鼠模型中，静脉注射麦醇溶蛋白纳米颗粒可诱导小鼠恢复对麦醇溶蛋白的外周免疫耐受，并抑制炎症反应及谷蛋白引起的肠病。（@szx）
细菌溶解产物能预防儿童过敏疾病吗？
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:6.771]
① 402名新生儿（父母中至少一位为特应性疾病患者）分为2组，在5周龄至7月龄期间分别口服细菌溶解产物（包含热灭活大肠杆菌及粪肠球菌）或安慰剂，跟踪随访至学龄时期（6-11岁）；② 干预组被诊断为过敏性皮肤炎、过敏性鼻炎、哮喘及变应性致敏的比例分别为11.0%、35%、9%及46.5%；③ 安慰剂组被诊断为过敏性皮肤炎、过敏性鼻炎、哮喘及变应性致敏的比例分别为10.4%、38.1%、6.6%及51.7%；④ 两组之间的上述疾病发病率无显著差异。
Orally applied bacterial lysate in infants at risk for atopy does not prevent atopic dermatitis, allergic rhinitis, asthma or allergic sensitization at school age: follow‐up of a randomized trial
02-22, doi: 10.1111/all.14247
【主编评语】Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项RCT结果，对400多名过敏性疾病高风险（父母中至少一位患有过敏性疾病）婴儿进行了多年的跟踪随访，发现在7月龄前口服细菌溶解产物（包含热灭活大肠杆菌及粪肠球菌），并无法显著降低学龄时期的过敏性皮肤炎、过敏性鼻炎、哮喘及变应性致敏的发病率。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，FU，王文东
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