Cell：广医+北大团队揭示小儿IBD发病机制和治疗靶点 | 热心肠日报
今天是第1290期日报。
广医+北大：单细胞RNA测序揭示小儿IBD的“罪魁祸首”
Cell[IF:36.216]
① 对5名小儿IBD、6名小儿结肠炎及6名健康儿童的结肠活检样本进行单细胞RNA测序；② 在CD45+ 免疫细胞及CD45- 非免疫细胞中鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化；③ 共同特征是cAMP信号受损，具体表现为表达PDE4B及TNF的巨噬细胞浸润增加、表达CD39的上皮内T细胞丰度降低、血小板聚集及5羟色胺释放；④ 双嘧达莫可抑制巨噬细胞的浸润并降低其TNF-α的表达，增加上皮内T细胞的CD39表达，在8名小儿结肠炎患者及1名小儿IBD患者中可改善临床症状。
Mucosal Profiling of Pediatric-Onset Colitis and IBD Reveals Common Pathogenics and Therapeutic Pathways
11-14, doi: 10.1016/j.cell.2019.10.027
【主编评语】来自广州医科大学的张玉霞、杨敏、龚四堂团队与北京大学白凡团队在Cell上发表的一项最新研究，对小儿IBD（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎及未分类IBD）、小儿结肠炎患者及健康儿童的结肠样本进行单细胞RNA测序，对65367个CD45+ 免疫细胞（包括B细胞、T细胞、髓系细胞等）和7798个CD45- 非免疫细胞（包括上皮细胞、成纤维细胞等）的转录组数据进行分析，鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化，并发现多种疾病特异性特征的背后都存在cAMP信号通路的受损。使用一种可升高cAMP水平的抗血小板药物对8名小儿结肠炎及1名小儿IBD患者进行初步治疗，可有效缓解临床症状，并逆转cAMP信号受损的相关表型。（@szx）
Nature Reviews：溃疡性结肠炎治疗的终极目标（评论）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]
① 溃疡性结肠炎（UC）的治疗目标，已经从对症治疗转变为粘膜愈合，目的是保持肠道功能；② UC的治疗达到内镜愈合的状态，即可显著降低疾病复发率和住院率；③ UC的疾病清除概念，代表疾病深度缓解，包括症状缓解（患者报告结局）和粘膜愈合（内镜及组织学愈合），是UC治疗的终极目标；④ 未来会考虑是否将分子愈合纳入到UC疾病清除的概念中；⑤ 根据危险因素对患者进行分级，针对患者特点进行个性化用药，或可帮助提高UC的疾病清除率。
Evolving therapeutic goals in ulcerative colitis: towards disease clearance
09-13, doi: 10.1038/s41575-019-0211-1
【主编评语】过去，对溃疡性结肠炎的治疗目标通常是缓解症状。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论文章，指出如今对溃疡性结肠炎的治疗目标已逐渐转变为粘膜愈合（包括内窥镜下愈合及组织学愈合），并提出将疾病清除（disease clearance）作为溃疡性结肠炎治疗的终极目标。（@szx）
中国药科大学：胸腺五肽通过促进IL-22的产生以缓解小鼠结肠炎
Theranostics[IF:8.063]
① DSS诱导的结肠炎小鼠注射胸腺五肽，可增加体重及结肠长度，降低疾病活动度评分，修复结肠结构；② 胸腺五肽可减少免疫细胞浸润及IL-6等促炎因子的表达，并恢复受损的胸腺及外周血中的淋巴细胞数量；③ 另外，胸腺五肽可恢复杯状细胞的数量及黏蛋白-2的表达以维持肠道黏液屏障，并恢复失调的肠道菌群；④ 在体外，胸腺五肽可显著促进脾脏T细胞及结肠3型天然淋巴细胞（ILC3）产生IL-22；⑤ IL-22介导了胸腺五肽对结肠炎的保护作用。
Thymopentin ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis by triggering the production of IL-22 in both innate and adaptive lymphocytes
10-12, doi: 10.7150/thno.35015
【主编评语】来自中国药科大学的杨勇与郝琨团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现胸腺五肽可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，恢复其肠道屏障功能及肠道菌群组成。机制上，胸腺五肽通过上调转录因子RORγt以促进IL-22的产生，从而介导了上述保护作用。（@szx）
IBD患者结肠中针对共生菌群的免疫应答失调
Journal of Crohn's and Colitis[IF:7.827]
① 纳入11名克罗恩病患者、18名溃疡性结肠炎患者及23名健康人，对比血液及结肠中针对共生菌群的免疫应答；② 相比于健康人，IBD患者血液中的CD8+ 记忆T细胞应答降低，记忆B细胞及浆母细胞应答升高；③ 结肠活检样本中，IBD患者的粘膜CD8+ 驻留性记忆T细胞（Trm）及γδ T细胞数量降低，而针对上皮内细菌的IgA应答增强；④ 结肠Trm表达CD39及CD73，表现出调节性T细胞的特征；⑤ IBD患者结肠粘膜中针对共生菌群的T细胞应答降低，而抗体应答增强。
Deficient Resident Memory T-Cell and Cd8 T-Cell Response to Commensals in Inflammatory Bowel Disease
10-26, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz175
【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，对比分析了IBD患者与健康人的结肠活检样本中针对共生菌群的免疫应答，发现相比于健康人，IBD患者结肠粘膜中针对共生菌群的驻留性记忆性T细胞应答降低，而IgA应答增强。结肠中的驻留性记忆T细胞表现出调节性T细胞的特征，或可解释IBD患者结肠细胞免疫与体液免疫之间的失衡与疾病的关联。（@szx）
宿主基因组、肠道菌群宏基因组与类风湿关节炎之间的关联
Annals of the Rheumatic Diseases[IF:14.299]
① 纳入82名类风湿关节炎（RA）患者及42名健康对照，对肠道菌群进行全基因组深度测序；② RA患者的肠道菌群宏基因组中，普氏菌属中多个菌种的丰度高于健康人；③ RA患者的肠道菌群宏基因组中，R6FCZ7（与氧化还原反应相关的基因）的丰度显著低于健康人，而代谢相关通路（脂肪酸生物合成、粘多糖降解等）显著富集；④ 通过对比宏基因组关联分析（MWAS）与全基因组关联分析（GWAS），鉴定出一些RA相关的宏基因组-宿主基因组之间相关的通路。
Metagenome-wide association study of gut microbiome revealed novel aetiology of rheumatoid arthritis in the Japanese population
11-07, doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215743
【主编评语】Annals of the Rheumatic Diseases上发表的一项最新研究，对类风湿关节炎（RA）患者及健康人的肠道菌群进行了宏基因组关联分析，鉴定出了一些与RA相关的菌种及菌群功能，并发现了一些具有人种特异性的RA相关的宏基因组-宿主基因组关联，提示宿主基因组、肠道菌群及RA的发病机制之间存在密切联系。（@szx）
菌群与肠内分泌细胞的互作调控肠道稳态（综述）
Trends in Microbiology[IF:11.974]
① 肠内分泌细胞表达先天性免疫信号通路，通过上调抗菌肽及肠内分泌肽（DH31及速激肽）的转录，以对菌群代谢产物及模式产生应答；② 果蝇中的研究揭示，抗菌肽、DH31及速激肽分别调控肠道先天性免疫系统的抗菌、机械及代谢功能；③ DH31可促进肠道的收缩，而速激肽可抑制肠上皮细胞中的脂滴累积；④ 靶向肠内分泌细胞的先天性免疫信号通路的小分子或可用于治疗肥胖及糖尿病等慢性代谢性疾病。
Microbial Control of Intestinal Homeostasis via Enteroendocrine Cell Innate Immune Signaling
11-04, doi: 10.1016/j.tim.2019.09.005
【主编评语】肠道上皮中少量存在的肠内分泌细胞可对共生菌群进行感知及应答。Trends in Microbiology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠内分泌细胞通过其表达的先天性免疫信号通路应答菌群信号的机制，并讨论了靶向肠内分泌细胞的先天性免疫信号通路治疗代谢疾病的可能。（@szx）
抗生素通过调节菌群以抑制Treg缺陷小鼠的致死性炎症
Microbiome[IF:10.465]
① 使用3种不同抗生素（氨苄青霉素、甲硝哒唑、万古霉素）处理Treg缺陷小鼠；② 抗生素可延长Treg缺陷小鼠的存活期，并抑制肝脏及肺部炎症，但不同抗生素对存活期及炎症的影响有所差异；③ 不同抗生素可使小鼠的肠道菌群及代谢组发生不同的变化；④ 抗生素可降低血清中的炎症因子（IFN-γ、IL-2、IL-6及TNF-α）水平；⑤ 机制上，抗生素通过可恢复特定的初级及次级胆汁酸水平，以抑制IL-6的产生，IL-6单抗可延长小鼠生存期并抑制肝脏及肺部炎症。
Antibiotic-modulated microbiome suppresses lethal inflammation and prolongs lifespan in Treg-deficient mice
11-07, doi: 10.1186/s40168-019-0751-1
【主编评语】来自Microbiome上发表的一项最新研究，发现在Treg缺陷小鼠中，使用抗生素处理可通过调节肠道菌群而改变胆汁酸组成，以抑制IL-6的产生，从而抑制肝脏及肺部炎症，延长小鼠的生存期。（@szx）
肠道IgA调控肠道共生菌群生长的机制
mBio[IF:6.747]
① 肠道共生细菌——多形拟杆菌VPI-5482定殖于无菌小鼠肠道中，可诱导多形拟杆菌特异性IgA应答；② 多形拟杆菌定殖诱导产生的IgA可针对多种抗原（包括荚膜多糖、脂多糖及蛋白等）；③ 这些抗原具有多种功能，其中包括多糖利用位点（PUL）中编码的与果聚糖利用相关的蛋白；④ 在体外实验及小鼠体内，饮食中的果聚糖均可增加果聚糖PUL特异性IgA的产生，以下调多形拟杆菌中的果聚糖PUL表达。
Intestinal IgA Regulates Expression of a Fructan Polysaccharide Utilization Locus in Colonizing Gut Commensal Bacteroides thetaiotaomicron
11-05, doi: 10.1128/mBio.02324-19
【主编评语】肠道IgA结合菌群抗原后的功能效应尚未明确。来自mBio上发表的一项最新研究，揭示了肠道IgA调控肠道共生细菌生长的一种机制：多形拟杆菌的定殖可诱导特异性IgA应答，后者可靶向多形拟杆菌的果聚糖利用相关蛋白，以抑制多形拟杆菌对果聚糖的利用。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，王文东
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